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                重磅藥物發現之二——恩格列凈

                時間:2018-10-15    作者:聯創生物醫藥信息部

                藥渡??作者: 乙醇

                糖尿病是一種古老的疾病,《皇帝內經》中即有記載,中國傳統醫學稱之為“消渴病”,坊間也稱為“富貴病”。目前全世界糖尿病病人有2億人左右,并且以驚人的速度遞增,中國糖尿病病人約為4千萬,占世界糖尿病病人總數的1/5。這是一種因胰島素絕對或相對不足,或者靶細胞對胰島素敏感性降低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病,其中2型糖尿病的發生是外周胰島素抵抗和β細胞功能缺陷共同作用的結果。近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類,即DPP-IV抑制劑(格列汀類藥物)與SGLT2抑制劑(格列凈類藥物)。筆者曾在SGLT2抑制劑類糖尿病藥物合成路線匯總中列舉了全部的7種此類藥物。本文筆者將就最新的恩格列凈的發現,優化過程做一個簡單的介紹。


                恩格列凈最初由勃林格殷格翰研發,后期和禮來聯合開發,于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市,2014年8月1日獲得美國FDA批準上市,2014年12月26日獲日本藥品與醫療器械管理局(PMDA)批準上市,2017年9月21日獲CFDA批準在中國上市,商品名為Jardiance?。其結構式和3D模型如下:


                恩格列凈開發過程中,比較有優勢,因為它之前已經有六個類似的藥物上市了,當然同時也面臨開發空間窄小,突破專利難度大的不利因數。勃林格殷格翰的研究人員先是將圖1通式的結構作為先導結構,對R1—R7進行了大量的官能團衍生化。


                圖1 先導結構

                R1,R2主要為H,F,Br,I,1-4碳的烷基,2-4碳的烯基,3-7碳的環烷基,氰基,甲氧基,取代甲氧基等等;

                R3,R4,R5主要為H,F,Br,I,氰基,硝基,1-3碳的烷基,1-3碳的烷氧基,有鹵素取代的1-3碳的烷氧基等等;

                R6,R7a,R7b,R7c主要為H,1-8碳的烷基羰基,1-8碳的烷基氧羰基,芳甲?;?,芳基1-3碳的烷基羰基等等。

                通過合成大量的分子和分子活性測試,最終發現圖2通式都具有良好的活性,并且對R8繼續進行大量的衍生化。


                ?圖2 初步優化后的通式

                部分優化分子如圖3所示,又合成相對少量的分子進行活性測試,最終發現化合物5,即恩格列凈的發現。


                圖3 部分優化分子

                接著研究人員又研究了該化合物的合成路線。合成路線1(圖4),以5-溴-2-氯苯甲酸為起始原料,經過酰氯化、付克?;?、還原、脫保護、上保護等步驟合成了恩格列凈。


                圖4 合成路線1

                合成路線二(圖5),以2-氯-5碘苯甲酸為起始原料,經過酰氯化、付克?;?,取代,還原等步驟合成了恩格列凈。


                圖5 合成路線二

                當然,路線一用到了丁基鋰試劑和低溫條件,條件苛刻;路線二用溫和的格式試劑代替丁基鋰,溫度也不需要控制到-78度那么低,得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷還原重結晶即可得到高純度的恩格列凈,該方法已經可以百千克級別的生產。當然,更好的路線永遠在路上。

                參考文獻:

                1.?SGLT2抑制劑類糖尿病藥物合成路線匯總,藥渡;

                2. 中國新藥雜志,2016年,第25卷,第6期;

                3. US7579449B2;

                4. WO2006120208A1;

                5. WO2011039107A1。

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